Upin dan Ipin bersekolah di Tadika Mesra yang terletak dalam kawasan kampung, di mana mereka berteman dengan banyak teman yang bermacam-macam tingkah lakunya, seperti Mei Mei yang imut dan berkepribadian cerdas, Jarjit Singh yang gemar membuat humor dan membuat pantun, Ehsan yang suka menyendiri, cerewet dan suka makan, Fizi (sepupu Ehsan) yang penuh keyakinan diri tetapi suka mengejek orang lain, dan Mail yang berkemampuan untuk berjualan, suka melamun dan mengantuk karena ia berjualan ayam semalam dan pandai berhitung.